Modelagem molecular e garimpagem de inibidores específicos da Oligopeptidase B de Trypanosoma cruzi

Abstract

A oligopeptidase B de Trypanosoma cruzi (OPBTc) participa no processo deninfecção do parasito e tem sido cada vez mais mencionada como um importante fator de virulência em tripanossomatídeos, uma vez que não possui ortólogos em mamíferos. A identificação de substâncias com efeitos sobre a atividade enzimática da OPBTc pode servir como molde para o desenho racional de inibidores eficazes e seguros, e portanto, com maior possibilidade de sucesso terapêutico. Neste trabalho, realizamos diferentes abordagens computacionais para obtenção da estrutura tridimensional da enzima, docking molecular e virtual screening para identificação de possíveis inibidores para OPBTc. O modelo tridimensional da OPBTc proveniente do servidor AlphaFold foi utilizado para busca de possíveis inibidores utilizando a biblioteca de compostos Serine Proteases Inhibitors Library (ChemDiv). Para tal, um estudo de docking molecular no sítio ativo da enzima foi realizado. Dos quase 33.000 compostos iniciais, 6.004 foram priorizados. Posteriormente, foi feita uma análise de eficiência de ligantes e, nesta etapa, 2.504 compostos foram priorizados. Realizamos a triagem virtual desses compostos através de um modelo de QSAR para predição de atividade contra T. cruzi e, neste momento, 213 compostos foram priorizados. Após a análise de grupos de similaridade estrutural, 66 compostos foram selecionados. Desses compostos, 35 passaram para a análise de inspeção visual. No entanto, os demais serão investigados futuramente. Foi possível observar que os compostos se ligam no sítio catalítico da OPBTc, próximo à tríade catalítica, e apresentam ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas, com resíduos semelhantes aos observados na antipaína.