Desenho racional e síntese de um peptídeo cíclico inspirado na triptofilina PaT-2 para a modulação de sua atividade antioxidante

Abstract

Triptofilinas são uma família enigmática de moléculas. Desde seu descobrimento em 1985 até hoje, pouco se sabe sobre seu papel fisiológico, visto que não possuem análogos em mamíferos. Estudos com triptofilinas mostram as diferentes atividades biológicas que essas moléculas podem apresentar, desde miotrópica, antimicrobiana, anticâncer, e recentemente, antioxidante. No presente trabalho, sintetizou-se um análogo da triptofilina PaT-2, encontrada na secreção cutânea de Pithecopus azureus, que demonstra ter atividade inibitória de radicais livres de oxigênio e nitrogênio (ROS e RNS, respectivamente) em cultura celular. O análogo nomeado de cPaT-2 possui a adição de Gly para espaçamento e Cys em ambas as porções N-terminal e C-terminal, para promover a formação de uma ligação dissulfeto e ciclização da molécula, permitindo aproximação de resíduos aromáticos de Phe e Trp facilitando interações do tipo “π stacking”. Em PaT-2, são esses os resíduos considerados responsáveis pela atividade antioxidante mensurada e hipotetiza-se que sua aproximação em cPaT-2 leve a alterações em sua capacidade de receber e doar elétrons. A síntese do peptídeo foi realizada em fase sólida com seu sucesso confirmado a partir de resultados por espectrometria de massa. Cálculos conformacionais teóricos indicam que a estrutura de menor energia do análogo cíclico apresenta aproximação das cadeias laterais aromáticas de Phe e Trp, gerando potencial de interação das nuvens π. Modelos obtidos a partir de cálculos teóricos mostram que os dois enxofres envolvidos na ligação dissulfeto dominam a atividade redox do peptídeo, tornando o cPaT-2 um excelente aceptor de elétrons mas um mal doador. Utilizando como base os resultados teóricos preliminares obtidos e outros cálculos a serem realizados futuramente, a perspectiva é avaliar o potencial antioxidante do cPaT-2 em ensaios in vitro e em culturas celulares, utilizando o PaT-2 como referência para melhor compreensão sobre a eficiência da estratégia aplicada em termos de modulação de atividade antioxidante.