Avaliação da atividade antifúngica do composto LMM6, um inibidor de tioredoxina redutase sobre Cryptococcus neoformans

Abstract

Resumo: O Cryptococcus neoformans é uma levedura que causa criptococose e em casos graves, a meningite criptocócica. Estima-se, de acordo com dados levantados em 2024, que mundialmente cerca de 194 mil indivíduos são acometidos por C. neoformans por ano e, desses, 118 mil vem à óbito. O tratamento atualmente disponível se baseia no uso de Anfotericina B e Fluconazol, contudo, é altamente tóxico e, além disso, observou-se um aumento da resistência do C. neoformans a esses antifúngicos. Logo, são necessárias novas buscas por novos compostos que possam atuar junto aos antifúngicos já usados no tratamento da doença. Assim, foi feita uma busca in silico de novas moléculas e o composto LMM6, um oxadiazol, foi identificado como um inibidor de TRR1 (tioredoxina redutase), responsável pela oxidorredução de fungos. Este composto já foi testado em outros modelos de infecções fúngicas como candidíase e paracoccidioidomicose, apresentando baixa toxicidade e eficácia com diminuição da carga fúngica. In vitro foi capaz de reduzir o crescimento fúngico de P. brasiliensis, se comportando como um composto fungistático e provocou mudanças morfológicas que resultaram em danos à parede celular. O projeto buscou avaliar LMM6 como uma nova alternativa antifúngica para a criptococose. Para isso, foi utilizado o protocolo CLSI M27-A3 para determinar a Concentração Inibitória Mínima (CIM), onde obteve-se a média geométrica de LMM6 de 32,7 μg/mL para os isolados de C. neoformans, com intervalo de 4-64 μg/mL, mostrando que o composto LMM6 possui atividade antifúngica contra C. neoformans. Esses resultados foram validados por meio do ensaio de Concentração Fungicida Mínima (CFM), que sugere que LMM6 apresente perfil fungicida.