Avaliação computacional da interação entre a tetrahidrolipstatina com a enzima Ag85c de Mycobacterium tuberculosis

Abstract

O trabalho apresenta a avaliação computacional da interação entre a tetrahidrolipstatina (THL) e a enzima Ag85c de Mycobacterium tuberculosis, a bactéria responsável pela tuberculose (TB). A TB é um problema de saúde pública, especialmente após o aumento de casos devido à pandemia de COVID-19. Em conjunto, também há o crescimento da resistência aos medicamentos usualmente empregados na terapia, sendo necessárias novas abordagens terapêuticas. A TB continua a ser uma das principais causas de morte por doenças infecciosas no mundo, e a resistência a medicamentos representa um obstáculo significativo. Um dos possíveis alvos é a enzima Ag85c, que desempenha um papel crucial na patogênese da Mycobacterium tuberculosis, responsável pela parte final da síntese de ácidos micólicos, componentes essenciais da parede celular da micobactéria. Através de simulações de dinâmica molecular (MD) utilizando o software GROMACS, realizamos a investigação a interação entre a THL e a Ag85c. Foi utilizada uma abordagem para mimetizar a atividade normal da enzima, através do emprego de duas estruturas cristalográficas da Ag85c, uma sem ligante e outra inibida com o THL, buscando entender como se dá a interação que leva à metabolização e ligação covalente realizada entre a Ag85c e a THL. Para acelerar e otimizar as análises foram realizadas automações em Python para as tarefas repetitivas, levando à minimização erros humanos. Após as análises e interpretação dos resultados, foi possível observar que é mesmo muito provável que a THL seja metabolizada pela própria Ag85c e que esse passo metabólico gere o intermediário necessário para a ligação covalente observada na estrutura cristalográfica observada em literatura. Além disso, corrobora também os dados experimentais observados em nosso laboratório, de inibição do crescimento da bactéria. Conclui-se que a tetrahidrolipstatina apresenta potencial como um inibidor da enzima Ag85c, sugerindo que essa interação pode ser explorada para o desenvolvimento de novas terapias contra a tuberculose. Dentro de um contexto em que se faz necessária a busca de novos fármacos que possam trabalhar com alvos diferentes e menos propensos à resistência bacteriana, a interação demonstrada é relevante para fins do desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a TB.