Modelagem de bioisósteros do afatinibe para reposicionamento focado na leucemia mielóide crônica

Abstract

Foram desenhados e estudados por métodos computacionais quatro novas entidades moleculares derivadas do afatinibe com o intuito de avaliar, in silico, o seu potencial inibitório quando aplicado ao tratamento de leucemia mielóide crônica. Os estudos de estrutura eletrônica, ADMET, docking e ONIOM foram realizados para modelar o comportamento das novas entidades moleculares quando isoladas e quando complexadas à proteína BCR-ABL, enzima responsável pelo desenvolvimento leucêmico. Todas as moléculas propostas apresentaram um potencial inibitório maior que o afatinibe, com toxicidade prevista aceitável ou mesmo inexistente. Os estudos de docking forneceram informações sobre quais resíduos chaves que devem ser evitados na interação receptorligante (Arg386 e Gly383) bem como os resíduos que favorecem uma conformação de inibição efetiva (Glu386, Ile315, Met318 e Asp381). Estudos NCI foram realizados confirmando a relação de proporção inversa entre a intensidade da interação com os resíduos Arg386 e Gly383 e a eficácia da conformação de docagem. A nova estrutura de melhor desempenho, o bioisóstero AFA(IV), foi submetido a um estudo ONIOM, o qual é um método QM/MM que permite o estudo das propriedades eletrônicas do complexo formado.