Planejamento, síntese e avaliação de inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase de Plasmodium falciparum

Abstract

Endêmica em mais de noventa países, a malária é a 4ª doença com maior taxa de mortalidade no mundo e fator de risco para mais de 2 bilhões de pessoas no mundo. Estudos das vias biossintéticas de nucleotídeos de pirimidinas identificaram a enzima diidroorotato desidrogenase de Plasmodium falciparum (PfDHODH) como alvo para o desenvolvimento de candidatos à fármacos antimaláricos. Dados preliminares de ancoramento molecular sugeriram o planejamento de novas salicilamidas O-substituiídas visando interações cátion-π com Arg265 e manutenção de LH com His185 do sítio enzimático. O planejamento sintético levou a obtenção de quatro intermediários e cinco derivados-alvos, com rendimentos que variaram de 30 a 90%, sintetizados a partir do salicilato de metila e ácido 2-fenoxibenzóico, por reações de O-alquilação e aminólise livre de solvente. Os compostos foram caracterizados por espectroscopia de RMN de 1H e 13C. A avaliação foi realizada por ensaio colorimétrico, com a concentração de 50 μM dos derivados, resultando no perfil de inibição enzimática. O derivado DOS23 inibiu a enzima em 63% (50,0 μM). Os demais derivados não obtiveram resultados significativos, levando a considerar que a hidroxila fenólica e sua ligação de hidrogênio intramolecular são fundamentais para a inibição enzimática.