Desenho de novos heterodímeros como proposta à inibidores da ache humana

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa associada a mais de 70% dos casos de demência na população idosa. A principal via de tratamento para a DAleva em conta a hipótese colinérgica que correlaciona a neurodegeneração com o déficit dos receptores colinérgicos, como a acetilcolina (ACh). Assim, o tratamento do Alzheimer baseia-se na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) visando a restauração do equilíbrio colinérgico. A inibição da AChE ocorre diretamente no seu sítio ativo, chamado Gorge, com uma entrada estreita e repleta de resíduos aromáticos com um alargamento na base do sítio, onde se encontra a tríade catalítica.Neste trabalho, utilizando técnicas de bioisosterismo e heterodimerização, 30 novos ligantes com potencial de inibidores da AChE foram desenhadas e tiveram sua capacidade inibitória para uso no tratamento da doença de Alzheimer. As novas estruturas tiveram suas propriedades de absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade avaliadas, o que permitiu concluir que apenas 10 eram viáveis de seguirem em estudo.Através de cálculos de docking molecular, observou-se que os ligantes que continham apenas 3 carbonos no grupo espaçador exibiam os melhores resultados de docking,permitindo escolher as 5 estruturas finais deste trabalho.Em seguida, estes ligantes tiveram sua estrutura otimizada através de cálculos de estrutura eletrônica utilizando o método DFT. Com a estrutura otimizada, observou-se que os ligantes interagiam principalmente com os resíduos Tyr124, Trp236, Tyr337, Phe338 eTyr341. Estes cálculos também forneceram informações sobre os orbitais moleculares de fronteira e os sítios de reatividade das entidades, que em sua maioria, se distribuíram em torno dos elétrons pi deslocalizados dos anéis aromáticos e em torno dos átomoseletronegativos presentes no grupo espaçador.Mediante os resultados obtidos foi possível classificar os ligantes como potenciais inibidores e avaliar o desempenho individual de cada um. Aquelas que obtiveram os melhores resultados foram as entidades que continham no seu grupo espaçador 3 carbonose as funções orgânicas: alcano, amida e cetona.